В. Т. Долгих общая патофизиология


НазваниеВ. Т. Долгих общая патофизиология
страница20/22
Дата публикации07.11.2013
Размер1.26 Mb.
ТипЛекция
vb2.userdocs.ru > Медицина > Лекция
1   ...   14   15   16   17   18   19   20   21   22
^

6.4. Патогенез генных (молекулярных) болезней. Варианты энзимопатий


Этиологическим фактором генных (молекулярных) болезней являются генные мутации. Ген осуществляет свою функцию через синтез полипептидов, поэтому всякая мутация ведет к изменению либо структуры белка, либо его количества. Молекулярная концепция генных болезней строится главным образом на представлениях о мутациях в структурных генах и лишь предположительно в регуляторных генах.

Большинство описанных наследственных болезней обусловлено мутациями в структурных генах. Это доказано для гемоглобинопатий, энзимопатий (недостаточность гексокиназы, Г–6–ФДГ, пируваткиназы) на основании изучения кинетики ферментов и их электрофорети ческой подвижности.

По поводу мутаций генов–регуляторов нет таких строгих доказательств. У млекопитающих механизм генетической регуляции синтеза белка отличается, очевидно, от такового у микроорганизмов, описанных в 1961 году Jcob et Monod. С точки зрения изучения генных болезней о наличии регуляторных генов и мутаций в них можно говорить лишь предположительно. На сегодня существует только несколько биохимически хорошо изученных генных болезней, которые в настоящее время трудно объяснить как последствия структурных генных мутаций (талассемии, порфирии, болезнь Виллебранда, оротоацидурия).

Существует несколько уровней регуляции синтеза белка: 1) претранскрипционный, 2) транскрипционный, 3) трансляционный. На всех этих этапах, осуществляемых соответствующими ферментами, могут возникать наследственные аномалии.

Генные мутации могут привести к отсутствию какого-либо фермента (альбинизм, алкаптонурия, фенилкетонурия, синдром Леш–Нихена), транспортного (цистинурия, семейный гипофосфатемический рахит) или рецепторного (семейная гиперхолестеринемия,тестикулярная феминизация) белка.

Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать любые белки: структурные, транспортные, ферменты. Если принять, что у человека примерно 100000 генов, то это значит, что может быть такое же количество наследственных болезней генной природы, потому что каждый ген может мутироваться и обусловливать другое строение белка. Более того, каждый ген может мутироваться до нескольких десятков и сотен раз (ведь он состоит не менее, чем из 500 нуклеотидов). Каждое звено в цепи биохимических реакций осуществляется каким–либо ферментом и, следовательно, контролируется определенным геном в соответствии с правилом "один ген – один фермент". Исходя из этого правила. Beadle et Tatum (1941 –1945) попытались обосновать концепцию патогенеза наследственных болезней. Авторы показали, что мутация одного гена приводит к изменению лишь одной первичной биохимической реакции. Так сфор­мировалось представление о том, что каждый ген контролирует биосинтез, специфичность и функцию только одного опреде­ленного фермента. Детали этой концепции позднее были уточ­нены. В частности, установлено, что продуктами генов могут быть не только ферменты, но и другие белки (гемоглобин, транспортные белки крови, антитела, гормоны белковой природы и т.д.). Установлено, что химическим эквивалентом генетического локуса (или функциональной единицей ДНК) является цистрон, который содержит генетическую информацию об одном из полипептидов, входящих в состав ДНК. Поэтому более правильно говорить о том, что "один цистрон – один полипептид", а развитие наследственных признаков происходит по следующей схеме: ген – фермент – метаболиты – клетки – ткани –органы – организм.

В 1961 году Jacob et Monod была предложена модель регуляции биосинтеза белка, использовав основные положения которой можно объяснить в какой–то степени появление либо качественно, либо количественно измененного белка, что наблюдается клиницистами в различных вариантах нас­ледственных болезней. Согласно их теории, в клетке имеется несколько видов генов (по их функциональной значимости):

  1. Структурные гены (с них и-РНК считывает информацию), определяющие последовательность аминокислот в полипептидной цепи.

  2. Контролирующие гены:

а) ген регулятор, отвечающий за синтез белка–репрессора, который контролирует активность оперона,

б) ген-оператор, который в зависимости от ситуации "раз­решает" и РНК или "не разрешает" считывать информацию со структурного гена.

Белок–репрессор может связываться с определенным участ­ком ДНК и тем самым препятствовать связыванию РНК–синтезирующих ферментов. Репрессор выключает определенный ген или группу смежных генов, поэтому транскрипция закодированной в них информации становится невозможной, а клетка при этом не может синтезировать и соответствующие белки.

Исходя из этой теории, полагают, что мутация структурного гена приводит к формированию качественно нового белка, а мутация контролирующего гена – к количественным изменениям. Например, в основе серповидно–клеточной анемии лежит мутация гена, который отвечает за синтез бета–цепи глобина, при этом глютаминовая кислота заменяется на валин, что приводит к образованию качественно нового гемоглобина – HbS и появлению дрепаноцитов (эритроцитов в виде серпа). Наглядными примерами количественных изменений синтезируемого белка являются: большая группа талассемий, агаммаглобулинемия, гемофилия и др.

Отсутствие или низкая активность ферментов ведет к возникновению наследственных болезней обмена веществ –энзимопатий. Схематически общий патогенез энзимопатий можно представить следующим образом. В организме вещество А, последовательно претерпевая изменения, превращается в вещество D. На каждом этапе такого ферментативного прев­ращения осуществляется контроль соответствующими генами: Aα1α→B β1β→C γ1γ→D.

Варианты возможных энзимопатий, если мутирован α–ген.

  1. Вещество D не образуется, что обусловливает со­ответствующую патологию. По такому типу нарушения синтеза фермента наследуется, например, альбинизм: мутация гена (а) приводит к дефициту фермента (а) тирозиназы, нарушая превращение тирозина в пигмент меланин – в итоге развивается альбинизм.

  2. Вещество D не образуется, а накапливается вещество С в избытке, что приводит к патологическим изменениям в организме. Такой вариант энзимопатий наблюдается при алкаптонурии. Она возникает вследствие нарушения синтеза фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты, превращающей гомогентизиновую кислоту в малеилацетоуксусную. Это приводит к накоплению в организме гомогентизиновой кислоты.

  3. Вещество D также не образуется, а появляются иные продукты (х, у, z), что сопровождается патологией. Пример энзимопатий такого рода – фенилкетонурия. Недостаток фенилаланингидроксилазы блокирует превращение фени–лаланина в тирозин. Образующиеся продукты метаболизма фенилаланина (фенилпируват, фениллактат, фенилацетат и др.) оказывают токсическое влияние на организм, в первую очередь на нейроны коры головного мозга (развивается олигофрения).

При снижении активности уридилтрансферазы (как, например, при галактоземии) происходит накопление в клетках галактозо–1–фосфата, который подавляет ферментативные реакции углеводного обмена с участием фосфорилированных промежуточных продуктов. Это приводит к поражению печени, мозга и другим общим проявлениям. Катаракты, характерные для этого заболевания, образуются за счет высокой концентрации галактозо–1–фосфата в жидкостях организма и образования галактитола.

Существует большая группа молекулярных наследственных заболеваний с неизвестным до сих пор первичным генным продуктом (например, муковисцидоз в виде его кишечной и легочной форм. Во всех случаях заболевания характерен густой секрет экзокринных желез, который закупоривает их протоки, в результате чего образуются кисты). Также неясна картина в отношении молекулярных дефектов при многих наследственных заболеваниях костей, нервно–мышечных дистрофиях, пиг­ментном ретините, нейрофиброматозе. Клинические харак­теристики патогенеза для многих заболеваний довольно хорошо описаны, но они отражают не первично пораженное звено, а только заключительные стадии формирования заболевания.

Частота генных болезней определяется интенсивностью мутационного процесса и давлением отбора, который определяет плодовитость мутантов и гетерозигот. Общая частота генных болезней в популяции в целом равна примерно 1–2%. Частота отдельных форм колеблется от 1:2000–3000 (муковисцидоз) до 1:100000 (гепатолентикулярная дегенерация, атаксия – телеангиэктазия и др.) и реже. Частота генной болезни считается высокой, если встречается 1 больной на 10000 новорожденных и менее, средней – 1:10000–40000, и далее низкие частоты.
1   ...   14   15   16   17   18   19   20   21   22

Похожие:

В. Т. Долгих общая патофизиология icon1 Патофизиология как фундаментальная наука и учебная дисциплина,...
Патофизиология прошла сложный путь становления. Развитие патофизиологии, научной и практической ме­дицины — тесно взаимозависимые...
В. Т. Долгих общая патофизиология iconЭкзаменационные вопросы Раздел 1-2 Общая патофизиология Определение понятий «болезнь»
...
В. Т. Долгих общая патофизиология iconПод редакцией профессора В. Т. Долгих Рекомендовано Ученым советом...
Ситуационные задачи и практические навыки (пособие для студентов, изучающих патофизиологию) / Под ред проф. В. Т. Долгих. Омск: Изд-во...
В. Т. Долгих общая патофизиология iconПатофизиология системы крови
Авторы: Ходосовский М. Н., Маслаков Д. А., Максимович Н. Е., Эйсмонт К. А., Троян Э. И., Кузнецов О. Е
В. Т. Долгих общая патофизиология iconПатофизиология кафедрасы патфизиология-2 3 курс ом тестовые задания для итогового контроля
К периферическим, внежелезистым механизмам нарушения активности гормонов относится
В. Т. Долгих общая патофизиология iconЛитература цветная вклейка
Патофизиология : учебник : в 2 т. / под ред. В. В. Новицкого, Е. Д. Гольдберга, О. И. Уразовой. 4-е изд., перераб и доп. Гэотар-медиа,...
В. Т. Долгих общая патофизиология iconАмин Маалуф Странствие Бальдасара
Четыре долгих месяца еще отделяют нас от года Зверя, и вот — он уже здесь. Тень его витает над нашими головами и над крышами наших...
В. Т. Долгих общая патофизиология iconЛей Феллон Носитель метки
Жизнь, кажется, вновь возвращается в прежнее русло, когда Меган Розенберг переезжает в Ирландию. Она удивлена тем, что чувствует...
В. Т. Долгих общая патофизиология iconПатофизиология и терапия терминальных состояний
Терминальное состояние такое состояние, когда в силу тех или иных патологических процессов система кровообращения и дыхания не может...
В. Т. Долгих общая патофизиология iconТематический план срс по дисциплине «Общая гигиена»
Тематический план срс по дисциплине «Общая гигиена» для студентов 3 курса общемедицинского факультета на осенний семестр 2012-2013...
Вы можете разместить ссылку на наш сайт:
Школьные материалы


При копировании материала укажите ссылку © 2014
контакты
vb2.userdocs.ru
Главная страница