Опухолевый рост (избранные лекции для студентов)


НазваниеОпухолевый рост (избранные лекции для студентов)
страница5/10
Дата публикации07.11.2013
Размер1 Mb.
ТипЛекция
vb2.userdocs.ru > Химия > Лекция
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10
^

Механизмы канцерогенеза (патогенез опухолевого роста)


Канцерогенез – длительный процесс накопления генетических повреждений. Латентный период (время от начальный изменений в клетке до первых клинических проявлений) может длиться до 10-20 лет. Возникновение опухоли – это многостадийный процесс, включающий 3 этапа (стадии):

I этап – инициация (трансформация) – приобретение исходной нормальной клеткой способности беспредельно размножаться. Все теории, исторически подготовившие базу для открытия молекулярных механизмов канцерогенеза, исходили из общей посылки, что превращение нормальной клетки в опухолевую (трансформация, или инициация) является результатом стойких изменений в геноме клетки – мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение. Вследствие этого клетка становится инициированной (потенциально способной к неограниченному размножению), но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий. Инициирующими факторами служат различные канцерогены, вызывающие повреждения ДНК.

Каковы же современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза? На сегодня установлено, что в нормальных клетках в ДНК имеется участок гомологичный по нуклеотидному составу онкогену вирусов, а точнее – для каждого из 20 известных ретровирусных онкогенов в геноме нормальных и опухолевых клеток различных видов животных имеется свой клеточный аналог. В нормальных клетках клеточный аналог вирусного онкогена неактивен и назван протоонкогеном. В опухолевых клетках он активен и называется клеточным онкогеном.

Переход неактивного клеточного онкогена (протоонкогена) в активный клеточный онкоген происходит под влиянием химических, физических и биологических канцерогенов. Выделяют 4 основных механизма активации протоонкогенов:

^ 1. Включение (вставка) промотора. Промотор – это участок ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, инициируя транскрипцию онкогена. Проявлению активирующего действия промотора способствует его расположение рядом с протоонкогеном («в непосредственной близости»). В роли промоторов для протоонкогенов могут выступать ДНК-копии определенных участков онкорнавирусов, а также «прыгающие гены», которые представляют собой мобильные сегменты ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клеток.

^ 2. Амплификация, т.е. увеличение числа (копий) протоонкогенов, которые в норме обладают небольшой активностью. В итоге общая активность протоонкогенов значительно возрастает, что в конце концов может привести к опухолевой трансформации клетки.

^ 3. Транслокация протоонкогенов. Установлено, что перемещение протоонкогена в локус с функционирующим промотором превращает его в клеточный онкоген.

4. Мутации протоонкогенов. Введение в геном клетки хотя бы одной копии клеточного онкогена (мутация) сопровождается активацией протоонкогенов.

Вслед за превращением протоонкогенов в активные клеточные онкогены начинается экспрессия активных клеточных онкогенов. Она проявляется в увеличении синтеза онкобелков или в синтезе структурно измененных онкобелков. Затем начинается превращение (трансформация) нормальной клетки в опухолевую благодаря следующим механизмам:

а) онкобелки соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют комплексы, постоянно генерирующие сигналы к делению клеток;

б) онкобелки повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или понижают чувствительность к ингибиторам роста;

в) онкобелки сами могут действовать как факторы роста. Говоря о трансформации неопухолевых клеток в опухолевые, следует остановиться на гипотезе Хьюгса, которая в известной степени отвечает на вопрос, каким образом опухолевая клетка становится «бессмертной», т.е. утрачивает лимит Хейфлика и приобретает способность к постоянному делению. Согласно этой гипотезе, регуляция деления в каждой клетке осуществляется системой, состоящей из трех регуляторных генов:

1. Ген-инициатор клеточного деления, кодирующий синтез белка – инициатора клеточного деления.

2. Ген-репрессор I, который кодирует синтез белка – репрессора I. Репрессор I выключает функционирование гена-инициатора клеточного деления.

3. Ген-репрессор II, кодирующий синтез белка – репрессора II. Репрессор II выключает функционирование гена-репрессора I.

При активации гена-репрессора I синтезируется репрессор I, который выключает ген-инициатор клеточного деления, в результате этого прекращается синтез белка-инициатора клеточного деления, и деление клеток прекращается. В свою очередь, ген-репрессор I находится под контролем гена-репрессора II, который кодирует синтез репрессора II, а он ингибирует ген-репрессор I. И далее, компоненты белка инициатора клеточного деления способны выключать (репрессировать) ген-репрессор II. Таким образом, система регуляции клеточного деления работает по принципу обратной связи, что обеспечивает ей автономность и определенную интенсивность клеточного деления. «Обратная связь» в работе системы генов, регулирующих клеточное деление, заключается в репрессии гена-репрессора II компонентами инициатора клеточного деления.

При повреждении гена-репрессора I (воздействие радиации или химических канцерогенов) белок репрессор I не синтезируется, а значит ген-инициатор клеточного деления все время продуцирует инициатор клеточного деления – в итоге отмечается постоянное бесконечное деление опухолевых клеток. Это так называемый мутационный канцерогенез.

Некоторые канцерогенные факторы, например, вирусы, могут создавать устойчивое нарушение нормальной регуляции генома соматической клетки хозяина путем интеграции с геном-репрессором II этой клетки. В результате этого инициатор клеточного деления может выключить только ген-репрессор II хозяина, а на вирусном гене, интегрированном рядом с геном-репрессором II в клетку хозяина, будет продолжаться синтез репрессора II – в итоге будет происходить безудержное деление клеток (опухолевых). Такой канцерогенез называется эпигеномным (геном клетки хозяина не подвергается мутации!).

II этап – промоция, или активизация опухолевых клеток. Трансформированные клетки длительное время могут оставаться в ткани в неактивной форме, а дополнительное воздействие коканцерогенных факторов запускает амплификацию онкогенов, активирует новые протоонкогены, вызывает дополнительные генные и хромосомные аберрации, обусловливает включение промотора. Промоторы – множество химических веществ, которые сами не вызывают повреждения ДНК и не являются канцерогенами, но их постоянное воздействие на инициированные клетки приводит к возникновению опухоли. Вследствие этого опухолевые клетки, до этого находившиеся в латентном состоянии, начинают интенсивно размножаться, образуя первичный опухолевый узел. Главное в промоции – стимуляция клеточного деления, вследствие чего создается критическая масса инициированных клеток, что обусловливает высвобождение инициированных клеток из-под тканевого контроля и способствует – мутационному процессу.

III этап - опухолевая прогрессия, или стойкие качественные изменения свойств опухоли в сторону малигнизации, возникающие по мере ее роста. Представления о прогрессии опухоли были развиты в работах L.Foulds (1969) на основании изучения экспериментальных опухолей. Опухолевая прогрессия – это не просто увеличение опухоли в размерах, это качественное изменение ее части с появлением по существу новой опухоли, обладающей ранее отсутствовавшими свойствами, что может быть связано с отбором клеточных клонов, а также с мутацией опухолевых клеток. Прогрессия опухоли осуществляется посредством отбора клеточных популяций с их непрерывным развитием в направлении все большей автономии, деструктивного роста, инвазивности, способности к образованию метастазов и поразительную приспособляемость к меняющимся условиям существования.

Опухолевая прогрессия в отличие от дифференцировки нормальных тканей происходит независимо и несопряженно (B.C.Шабад, 1980), а поэтому развитие опухоли никогда нельзя считать завершенным. Прогрессия касается и первичных, и вторичных признаков. Первичным или «неотъемлемым» признаком опухоли является нерегулируемый рост, а остальные свойства: скорость роста, инвазивность опухоли, метастазирование и т.д., это «вторичные» свойства или признаки, которые как раз и изменяются в ходе прогрессии.

Трансформации нормальных клеток в опухолевые, промоции и опухолевой прогрессии способствуют ряд факторов: снижение антибластомной резистентности и противоопухолевого иммунитета (иммунодепрессия, иммунодефицит), ослабление «кейлонного надзора» за опухолью, эндокринный дисбаланс, гормонально-метаболические нарушения и др.
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10

Похожие:

Опухолевый рост (избранные лекции для студентов) iconГуииии и. А. Козловский избранные лекции по теории и практике религиозного...
К 592 Избранные лекции по теории и практике религиозного мистицизма. Буддизм. Христианство. Донецк: Норд Пресс, 2009. 322 с. 15Вы...
Опухолевый рост (избранные лекции для студентов) iconВопрос Экономический рост
Экономический рост – величина национального дохода в расчете на душу населения. Экономический рост это не просто увеличение выпуска...
Опухолевый рост (избранные лекции для студентов) icon1. Основные понятия и определения
России. Учебные материалы для студентов: лекции, шпоры, конспекты, учебники более чем по 300 предметам
Опухолевый рост (избранные лекции для студентов) iconВ этой лекции мы рассмотрим следующие основные вопросы: что изучает...
Бекетов А. И. Курс лекций по фармакологии (учебное пособие для отечественных и иностранных студентов): в 2 ч. Часть – 2-е изд., перераб...
Опухолевый рост (избранные лекции для студентов) iconЗаявка по набору персонала
Официант, бармен — возможен рост до администратора и управляющего, реже — на офисные должности; повар — возможен рост до старшего...
Опухолевый рост (избранные лекции для студентов) iconРасписание занятий для студентов 2 курса очной формы обучения Института...
Лекции: История отечественного государства и права – доц. Соколова С. Н. (с 10. 09 по 22. 10), зал №2
Опухолевый рост (избранные лекции для студентов) iconРасписание лекций для студентов 3 курса очной формы обучения института...
Примечание: лекции будут проходить по адресу: м. «Бауманская», ул. Бакунинская, д. 13
Опухолевый рост (избранные лекции для студентов) iconМаркс К., Энгельс Ф.; Избранные произведения. В 3-х т. Т. 3
По изданию: Маркс К., Энгельс Ф.; Избранные произведения. В 3-х т. Т. М.: Политиздат, 1986, 639 с
Опухолевый рост (избранные лекции для студентов) iconРасписание занятий для студентов 1 курса очной формы обучения Института...
Лекции: История государства и права зарубежных стран ст преп. Назаренко Н. И. (с 21. 02 по 17. 04), зал №2
Опухолевый рост (избранные лекции для студентов) iconАгрессивная толпа, массовая паника, слухи. Лекции по социальной и политической психологии
Для студентов, изучающих социальную и политическую психологию, журналистов, специалистов в области паблик рилейшнз, сотрудников консалтинговых,...
Вы можете разместить ссылку на наш сайт:
Школьные материалы


При копировании материала укажите ссылку © 2014
контакты
vb2.userdocs.ru
Главная страница